近日，兰州大学生命科学学院何永兴教授联合四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/华西医院感染性疾病中心包锐研究员，在国际一流科技期刊nucleic acids research（if=19.160）发表了最新的研究成果 “the novel type ii toxin–antitoxin pacta modulates pseudomonas aeruginosa iron homeostasis by obstructing the dna-binding activity of fur”。何永兴教授与包锐研究员为本文共同通讯作者，兰州大学萃英博士后张四萍与四川大学博士生宋英杰为该论文的共同第一作者。该研究综合运用蛋白质组学、结构生物学与生物化学等技术，揭示了新型毒素/抗毒素系统pacta调节铜绿假单胞菌铁稳态的分子机制。文章中的蛋白质结构数据也作为首个数据存储到我国自主开发的蛋白质结构数据库（protein data bank in china，pdbc），数据库编号（pdb id）：8gxj和8gxk（相关新闻链接：（）
生物体的新陈代谢的每一步都离不开铁元素，它作为很多酶的重要组成部分，催化机体内大量生物化学反应；但是细胞内过量的铁元素又会通过芬顿反应产生大量氧自由基，导致机体的氧化损伤。为了严格控制细胞内铁含量，微生物演化出了多种机制来维持铁稳态，其中最关键、研究最充分的是铁稳态调控因子fur（ferric-uptake regulator protein），它是一种全局性转录抑制因子，调节着铁摄取系统的表达。
铜绿假单胞菌是一种可以侵及身体多个脏器的致病菌，特别容易感染囊性纤维化病人，导致这些病人早逝。该疾病在白人、黑人及亚洲人中的发病率分别为1/3,300，1/15,300和1/25,000。铜绿假单胞菌又因其具有很强的多重耐药性而被世界卫生组织定义为“急切需要研发新型抗生素来应对”的病原菌。本研究首先鉴定了铜绿假单胞菌中的gnat-xre类型毒素-抗毒素系统pacta，解析了多种细菌中毒素pact的三维结构。通过定量蛋白质组学方法发现pacta参与铁元素摄取系统的调控，由此作者猜想pacta可能与铁稳态调控因子fur存在直接或间接的相互作用。生化研究表明，毒素pact的确可以直接结合fur的dna结合结构域，影响其转录抑制活性；微生物生理学实验表明，铁限制条件能够诱导pact的表达，解除fur的抑制作用，从而增加铁摄取相关蛋白的合成（图1）。此外，作者还验证了多个菌株中pact同源蛋白均可以与fur结合，这也意味着pact-fur对铁稳态的调控机制在细菌中相当保守。通常，细菌毒素通过抑制dna复制、mrna转录或蛋白质合成来发挥其生物学功能，本研究也首次揭示了gnat-xre类型的毒素/抗毒素系统不仅可以抑制蛋白质的翻译，还可以与fur结合来调控细菌胞内的铁稳态。这一新的发现拓展了人们对毒素/抗毒素的生物学功能的认识。
图1. 毒素/抗毒素系统pacta调控铜绿假单胞菌铁稳态的分子机制
何永兴教授2005年毕业于中国科学技术大学，获生物科学及计算机科学双学士学位，同年保送中科大生命科学学院就读博士研究生，2010年获生物化学与分子生物学博士学位。2011至2013年在加州大学伯克利分校从事博士后研究，师从美国科学院院士john kuriyan教授，2013年3月加入兰州大学生命科学学院。何永兴教授团队主要利用生物信息学、蛋白质组学及结构生物学等多种手段研究细菌多重耐药机制、种内竞争的演化机制以及进行新型抗生素的研发，迄今已发表50多篇高质量sci论文，近年来以通讯作者（含共同）身份在nucleic acids research、msystems、j biol chem、environ microbiol、j hazard mater等国际一流期刊发表了的一系列科研成果，同时主持了多项国家自然科学基金项目。
原文链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac867/6749537
