药物指在预防、诊断或治疗疾病以及调节生理功能和促进整体健康的物质。药物发展经历了从传统草药到生物活性化合物、化学药物和生物制剂的重大转变。目前药物主要以化学药物为主，由于长期的开发与利用，化学药物的筛选难度不断加大且难以从根本上解决一些代谢性疾病的病因。因此，化学药物目前的发展面临着诸多瓶颈。另一方面，近年来大量研究与临床试验表明益生菌在人体健康中扮演着重要角色，已显示出作为药物替代或补充疗法促进健康和减缓疾病进展的潜力。ambrosia-supherb公司的bio-25益生菌胶囊已用于治疗ibd和ibs，sunstar suisse sa公司用于治疗肥胖的短双歧杆菌菌株br03和b632以及用于预防老年人流感发病的lacidofil®已完成4期临床试验。此外，bio-25益生菌胶囊已上市，成为家喻户晓的益生菌产品。兰州大学环境微生物团队已证明发酵柠檬酸杆菌gr-3通过降解和促进尿酸排泄来改善人体高尿酸血症，相应的gr-3“浆水酸奶”产品已经问世两年，受到广泛好评。由此可见，部分功能益生菌已经基本达到了药物的标准，但由于目前益生菌还属于保健品，监管规则和公众的接受度限制了它们在医学领域的应用。因此，若将益生菌纳入药物，或将彻底变革药物开发方向和疾病治疗、管理的方式。
2023年11月，兰州大学、山东大学和中国微生物研究所的科研团队联合在生物医学领域期刊medcomm上发表题为“probiotics, prebiotics and postbiotics in health and disease”的综述论文，系统性的分析了益生菌、益生元和后生元在健康和疾病领域的研究突破和有效性。首次将益生菌维持健康和治疗疾病的机制总结为“加法”和“减法”机制，并基于目前益生菌领域的研究成果、发展趋势和药物定义，前瞻性的提出“益生菌药物”（probacine，probioticbacterial medicine）这一全新的学术概念。作者希望通过益生菌药物这一概念的提出，能够加速益生菌成为药物的进程，让益生菌进一步为人类造福。另一方面“probicine”的中文直译为普罗百姓，寓意益生菌真正造福广大人民群众的健康。益生菌对疾病是防治为主，而且对一些化学药物疗效一般的疾病有特效，如代谢性疾病等。而且益生菌可以显著降低治疗费用，很好的为老百姓健康服务，也符合习近平总书记提出的人民大健康理念。
1.益生菌、益生元和后生元维持肠道菌群稳态促进健康和疾病治疗
肠道微生物群通常被称为我们的“第二基因组”，是人类胃肠道内微生物的复杂组合。肠道中的大多数细菌是良性或中性的，但一些条件致病菌一旦不受控制地繁殖，可能对人类健康造成严重威胁。肠道微生物群稳态失调可导致功能障碍和疾病，包括心血管疾病、细菌性感染、肾脏疾病、肥胖、癌症和炎症性肠病等（图1）。肠道微生物群在人体免疫系统的发育和维持良好健康方面发挥着关键作用。基于当前传统药物的局限和肠道菌群相关疾病治疗的需求，以及生物医学技术的发展，迫切需要推广新的治疗方法。作为一种可行的策略，益生菌、益生元和后生元通过恢复肠道微生物群的平衡来促进健康并减缓疾病进展，已显示出作为替代或补充疗法的潜力。近年来，它们在治疗消化系统、免疫系统、心血管系统和神经系统疾病方面取得了突破（图1)。
图1.与肠道菌群失调相关的疾病，以及益生菌、益生元和后生元通过恢复肠道菌群稳态来缓解或治疗疾病。
2.益生菌治疗疾病的有效性
大量的临床前研究已经证明了益生菌治疗疾病的机制和有效性，因其潜在的益处和独特的治疗优势，使其成为近年来临床研究的热点。根据clinicaltrials.gov数据库（https://clinicaltrials.gov/）的临床试验注册数量显示，益生菌相关的临床研究自2001年以来增长迅速（图2a）。此外，2001年至2023年益生菌在一些常见疾病中的临床研究统计显示，研究人员主要关注ibs、ibd、腹泻和感染等疾病（图2b）。这可能与益生菌已被证实的主要治疗机制有关，例如调节肠道微生物群、调节免疫反应和改善胃肠功能。
图2.21世纪以来益生菌临床试验趋势。（a）在clinicaltrials.gov数据库中注册的益生菌的年度临床试验数量和1-4期临床试验数量，以及临床试验总数（2001-2022）增长的拟合模型；（b）科学家感兴趣的主要疾病类型。数据来自https://clinicaltrials.gov/。
3.首次提出益生菌通过“加法”和“减法”机制维持健康和治疗疾病
基于目前益生菌的作用研究。益生菌主要通过影响肠道微生物群来治疗疾病，这个过程可以概括为“加法”和“减法”机制，而益生元和后生元在“加法”机制中扮演着非常重要的角色（图3）。“加法”机制涉及益生菌通过分泌后生元等调节肠道微生物群，从而治疗或延缓疾病进展。这些后生元包括scfa、蛋白质、肽、激素和神经活性化合物，有助于宿主的整体健康。“减法”机制侧重于功能性益生菌的代谢能力，通过降解或吸收代谢性疾病产生的不利代谢物和有害外源物质，减少了肠道对这些有害成分的吸收，从而减轻对身体的影响。这一过程同时塑造肠道微生物群和减少菌群紊乱，最终有助于缓解和治疗相应的疾病。
益生菌通过几个关键方面展现出治疗疾病的“加法”机制。益生菌通过产生后生元scfa等物质来恢复和维持平衡的肠道微生物群。这一过程可改善消化、营养吸收和整体肠道健康，同时防止病原菌过度生长并减少炎症（图3a、b）。在增强肠粘膜屏障功能方面，某些功能性益生菌可以通过促进紧密连接蛋白和粘蛋白的产生来增强肠粘膜屏障功能，这有助于防止病原体和毒素渗入血液（图3c）。益生菌在免疫调节中也发挥着至关重要的作用，与宿主的免疫系统相互作用，调节先天性和适应性免疫（图3d、e）。这种相互作用刺激细胞因子的产生，激活自然杀伤细胞，并增强抗原呈递细胞的功能，从而产生更加平衡和有效的免疫反应。最后，益生菌通过产生瘤胃球菌素c和有机酸等抗菌物质抑制肠道致病菌的生长和定植来降低感染风险。
益生菌治疗疾病的“减法”机制包括分解有害物质、不利代谢副产物、降低氨含量、降解益生元等复杂膳食成分、与病原体竞争资源等多种方式。通过代谢或降解有害的外源物质，如毒素、致癌物、抗生素，甚至减少重金属，益生菌有助于中和有害物质对肠道微生物群和身体的不利影响（图3f）。益生菌还有助于分解和消除不利的人体代谢物，如降解生长代谢过程中产生的尿酸和醋酸盐等代谢物，促进健康的肠道环境，保护肝脏，甚至缓解高尿酸引起的痛风。某些益生菌能够分解复杂的饮食成分，包括乳糖、草酸盐和植酸，使它们更容易消化，并最大限度地减少不耐受或吸收不良相关症状的风险。一些膳食益生元也会被益生菌选择性代谢为短链脂肪酸和其他后生元，以促进有益微生物的生长，同时维持宿主的健康。此外，益生菌与病原体竞争粘附位点和营养物质，限制病原体在肠道内定植和增殖，这种机制对于维持肠道微生物群的平衡也非常重要（图3g）。利用功能性益生菌的能力针对并降解有害物质或利用益生元，减轻对肠道微生物群和整体健康的影响。益生菌与塑造的肠道微生物群一起发挥作用，缓解和治疗相关疾病。兰州大学环境微生物团队将益生菌通过“减法”方式治疗疾病的机制定义为“肠道修复”，并在该领域进行了广泛的研究。
图3.益生菌维持健康和治疗疾病的主要机制。（a）产生抗菌物质；（b）调节肠道微生物平衡；（c）增加对肠粘膜的粘附力并改善上皮屏障；（d）刺激免疫系统；（e）影响肠-脑轴、肠-肾轴和肠-肝轴；（f）降解或吸收有害外源物质或代谢性疾病产生的不利代谢物，代谢益生元产生有益物质；（g）竞争性排除病原微生物。
4.“益生菌药物”（probacine）学术概念的提出
鉴于益生菌、益生元和后生元能够调节肠道微生物群、维持肠道健康和增强免疫反应，可以缓解或治疗肥胖、糖尿病甚至癌症等各种疾病。益生菌、益生元和后生元的机制和作用代表了生物医学研究的重要前沿。近年来，美国食品和药物管理局（fda）提出并定义了“活体生物药”的概念，例如一些不是疫苗但能够预防、治疗或治愈某些疾病的细菌。益生菌比普通微生物更安全，然而由于各国法规和管理规则的不同以及公众的接受程度，益生菌一直被认为是膳食补充剂而不是药品，这限制了益生菌在疾病治疗中的研究和应用进程。鉴于益生菌治疗多种疾病的有效性、独特优势和目前在临床研究中的众多突破，并考虑药物和“活体生物药”的定义，作者提出“probacine”（益生菌药物，probioticbacterial medicine）这一新的学术概念，以强调益生菌在预防、缓解和治疗疾病中的功能，以期促进关于益生菌应用监管规则的改变。这可能加速益生菌入药，从而推动益生菌、益生元和后生元的研究和临床转化，并促进公众对这种新治疗方法的接受。尽管要走的路还很长，但根据目前益生菌领域的深入研究和发展趋势，“probacine”或将成为下一代代表性药物，具有巨大的发展潜力和应用价值，可能彻底改变我们疾病治疗和管理的方式。
兰州大学博士后季晶、兰大一院医学前沿创新研究中心金卫林教授为论文并列第一作者，兰州大学生命科学学院李祥锴教授、兰大二院萃英生物医学研究中心焦作义教授和中国科学院微生物资源国家重点实验室刘双江教授为共同通讯作者。论文受到国家自然科学基金委（32370110、32300049）和甘肃省科技厅项目（22jr5ra529）资助。
原文链接：http://dx.doi.org/10.1002/mco2.420
